腫瘤里竟藏著一支抗癌大軍?《自然》發現激活它們的方法

發布日期:2021-09-02 瀏覽次數:103

來源: 學術經緯 

2008年,Harald zur Hausen教授因發現HPV病毒能導致宮頸癌,獲得當年的諾貝爾生理學或醫學獎。10年后,James P. Allison教授與本庶佑教授則因為在癌癥免疫療法上的突破性貢獻,摘得當年諾貝爾生理學或醫學獎的桂冠。

這兩大諾獎發現,一個讓我們知道HPV病毒也能導致癌癥,另一個則為癌癥治療帶來了顛覆性的工具。而今天在頂尖學術期刊《自然》雜志上在線發表的一篇論文,則將這兩個發現聯系到了一起??茖W家們發現,在一些由HPV病毒導致的其它癌癥中,可以在腫瘤處找到不少特殊的免疫細胞,而這些免疫細胞可能是癌癥免疫療法的激活對象。這一發現不僅揭示了癌癥治療的新思路,也為將來的癌癥疫苗開發提供了理論依據。

這個研究起源于科學家們在5年前的一個發現。當時,研究人員們注意到許多頭頸癌患者前往醫院尋求治療,而他們發病的故事卻大同小異:患者們先是感到有感冒癥狀,當這些癥狀消失后,他們脖子一側的淋巴結開始腫大……這些現象表明,免疫系統一定在其中扮演了某種角色。

為了更好地了解免疫系統與頭頸癌之間的關聯,研究人員們從早期頭頸癌患者體內分離出了樣本,分析其中的CD8陽性T細胞——這是一類特殊的免疫細胞,能監測并殺死被病毒感染的癌細胞。而正如他們所料,分析找到了不少針對HPV病毒的CD8陽性T細胞。

值得注意的是,這些T細胞表面竟然還大量表達PD-1!打個形象的比方,PD-1就像是免疫細胞上的剎車,可以抑制它們的功能。一般在腫瘤微環境中,有一些抑制性的分子能結合并激活PD-1,讓免疫細胞失效,不再對周圍的癌細胞發起攻擊。

而斬獲2018年諾獎的癌癥免疫療法,其核心策略正是用抗體來“提前結合”PD-1之類的“免疫檢查點”,讓它們無法再和抑制性的分子發生結合。這就好像是在剎車上裝了一個阻礙裝置,讓人踩不下剎車,那自然免疫細胞的活性就能得到保留。

研究人員們指出,在這些腫瘤里存在的浸潤T細胞中,有將近0.1%到10%,都是這種針對HPV,且表達PD-1的CD8陽性T細胞。這是什么概念呢?這就好比在這些腫瘤里存在著一支沉睡的抗癌大軍,一旦被激活,就有望從內部“起義”,殺死癌細胞。

通過單細胞RNA測序,研究人員們進一步發現這些沉睡于腫瘤內的T細胞可以被分為三類,其中一類具有干細胞的特征,可以源源不斷地形成新的細胞大軍。第二類已經分化完成,第三類則介于兩者之間。

2016年,Andreas Wieland教授團隊發現在使用癌癥免疫療法后,此類細胞會在小鼠模型中大量擴增,有望對癌細胞發起進攻。該研究同樣發表在《自然》雜志上。

研究人員們認為,在人類患者中既然觀察到了具有相似分子特征的免疫T細胞,那么可以想象,如果使用癌癥免疫療法,這些T細胞同樣可以大量擴增,治療頭頸癌。當然,這一點還有待后續研究的證實。

值得一提的是,目前一些癌癥免疫療法已經獲批治療頭頸癌。而本研究則為這些療法的作用機理提供了進一步的啟示。

綜合來看,這些發現表明我們在頭頸癌的治療上,需要考慮能否利用腫瘤內的局部免疫來進行治療。目前傳統的頭頸癌治療方式包括了放療和化療,但它們可能會影響到人體免疫細胞的數量。因此如果先使用免疫療法,再配合傳統方式,可能會取得更好的效果。

另外研究人員們也指出,目前的HPV疫苗主要針對其中的E6和E7蛋白。而它們在頭頸癌中發現的HPV病毒表位,也涉及E2和E5蛋白。

注:原文有刪減

參考資料:

[1] Eberhardt, C.S., Kissick, H.T., Patel, M.R. et al. Functional HPV-specific PD-1+ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03862-z

[2] Immunotherapy for HPV+ head and neck cancer: Awakening the force within, Retrieved September 1, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/926987

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